学术交流｜暨南大学陈国兵学长团队在Nature Aging发表成果揭秘阿尔茨海默病治疗新靶点

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其核心病理包括Aβ沉积、Tau蛋白异常聚集及神经元功能退化。自噬，特别是线粒体自噬是维持神经元稳态的重要质量控制系统，但其在衰老及AD进展中如何受损，仍缺乏系统性证据。

2026年5月14日，暨南大学陈国兵教授团队联合挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院Evandro Fei Fang教授团队等，在衰老研究领域高水平期刊Nature Aging在线发表题为“Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology”的研究成果。本研究系统揭示了关键自噬启动蛋白ULK1在AD进程中的显著下降及其通过上调重塑自噬流、对抗认知衰退的核心保护功能。

基于奥斯陆大学相关临床队列，团队发现血清和脑脊液中ULK1水平随增龄下降，在AD患者中进一步降低，且脑脊液ULK1水平与Tau病理及疾病进展密切相关。人脑组织分析发现，AD患者海马、前额叶皮质和内嗅皮质等关键脑区神经元ULK1表达明显下降，提示ULK1减少可能与 AD 脑内病理进展密切相关。

团队利用多种AD模型进一步验证ULK1的功能。结果显示，在5xFAD AD小鼠模型中，上调ULK1可改善学习记忆能力，减少Aβ斑块负荷，并改善线粒体稳态和线粒体自噬功能。在hTau.P301S AD病理小鼠模型中，ULK1过表达可显著减轻 Tau 异常磷酸化和乙酰化，改善认知功能。研究还在Tau 细胞系和秀丽隐杆线虫模型中证实，ULK1激活能够抑制Tau聚集并改善Tau相关记忆缺陷。

机制研究发现，ULK1 通过增强自噬，特别是线粒体自噬，改善受损线粒体清除，提高细胞NAD?水平，并激活 NAD+-SIRT1 轴，从而降低乙酰化Tau水平，减轻Tau病理。结果表明，年龄相关的 ULK1 下降可能导致自噬/线粒体自噬受损，进而促进 AD 病理积累和认知功能下降。

该研究从临床队列样本、人脑组织、AD小鼠模型、Tau细胞系及线虫模型等多个层面，系统揭示了ULK1下降与AD病理进展之间的关系，提出ULK1可能是AD疾病进展的重要生物标志物和潜在治疗靶点，为开发基于自噬/线粒体自噬调控的AD干预策略提供了新的理论依据。

挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院Evandro Fei Fang教授、暨南大学陈国兵教授为该论文的共同通讯作者，暨南大学为本研究完成第一单位。暨南大学2024届博士研究生潘君平为第一作者，郑州大学王平洁博士、挪威奥斯陆大学张剑英博士后，奥斯陆大学和奥斯陆大学医院Anne-Brita Knapskog教授、奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院Leiv Otto Watne教授为共同第一作者。该研究历时7年完成，由挪威奥斯陆大学和暨南大学牵头，得到了多位国际知名专家的大力支持与合作，包括来自康奈尔大学Li Gan教授，英国剑桥大学William A. McEwan教授，捷克Charles大学Martin Vyhnalek教授，清华大学胡泽平教授，伦敦大学学院Henrik Zetterberg教授，挪威科技大学Menno P. Witter教授，伦敦国王学院和斯塔万格大学Dag Aarsland教授，奥斯陆大学Jon Storm-Mathisen和Geir Selb?k教授。

来源：Aging Research公众号

点击阅读原文